密歇根大学研究破解免疫疗法耐药性的方案

美国密歇根大学罗格尔癌症中心的研究团队在Arul M. Chinnaiyan博士的带领下，取得了一项突破性进展。他们发现一种名为UBA1的酶在肿瘤免疫反应中扮演着至关重要的角色。通过抑制该酶的活性，可以显著提高T细胞向肿瘤部位的迁移能力，从而降低肿瘤对免疫疗法的抵抗性。这一成果为更多类型的癌症患者带来了新的治疗希望。

Chinnaiyan博士指出，尽管免疫疗法在多种癌症如肾癌、某些黑色素瘤及非小细胞肺癌中展现了良好的疗效，但并不是所有类型的癌症都能从这类治疗方法中获益。“冷”肿瘤，即那些体内T细胞数量较少的肿瘤类型，比如前列腺癌，通常对免疫疗法反应较差。相反，“热”肿瘤由于含有大量能够激活免疫系统的T细胞，因此对抗癌药物有着更好的响应。然而，部分肿瘤已经进化出逃避人体免疫系统识别的能力，导致即使是最先进的免疫疗法也难以发挥其应有的作用。

为了克服上述挑战，Chinnaiyan和他的同事将目光投向了泛素样修饰激活酶1（简称UBA1）。此前，人们只知道这种酶对于维持癌细胞生存至关重要，但对其是否影响免疫系统功能却知之甚少。通过对208例转移性前列腺癌样本进行分析后，研究人员注意到，UBA1水平较高的个体往往表现出较低的干扰素-γ表达量——这是一种由免疫细胞产生的关键抗肿瘤因子。这意味着高UBA1表达可能抑制了机体对抗癌症的能力。

进一步实验表明，在小鼠模型中人为增加或减少UBA1的表达量确实会影响肿瘤生长速度以及周围环境中CD8+ T细胞的数量。当UBA1被过度激活时，不仅促进了肿瘤快速增殖，还阻碍了免疫细胞进入肿瘤区域；而当其活性受到抑制时，则观察到了相反的效果。基于这些发现，研究小组测试了一种名为TAK-243的UBA1抑制剂与现有免疫检查点阻断疗法联合使用的可能性。结果显示，在接受两种药物组合治疗的小鼠中，有一半个体实现了完全缓解，即肿瘤彻底消失。

这项研究不仅揭示了一个全新的抗癌机制，也为未来开发更有效的个性化治疗方案提供了重要线索。随着TAK-243等UBA1抑制剂的研发不断推进，相信不久之后便能看到更多针对“冷”肿瘤患者的临床试验启动，让更多人受益于精准医疗带来的变革。

相关知识科普

什么是免疫疗法？

免疫疗法是一种利用人体自身免疫系统来识别并杀死癌细胞的新型治疗方法。它主要包括免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法等多种形式。其中，免疫检查点抑制剂通过解除肿瘤对免疫系统的抑制作用，使后者能够重新发动攻击。

干扰素-γ的作用

干扰素-γ是一种由特定白血球分泌的蛋白质，主要功能是调节免疫应答。在抗癌过程中，它可以激活巨噬细胞和自然杀伤细胞，促进它们消灭异常细胞，并且还能直接抑制癌细胞分裂。

UBA1及其抑制剂

UBA1全称泛素样修饰激活酶1，属于一类参与蛋白质降解过程的重要分子。在正常情况下，它帮助标记不再需要的蛋白质以便清除。但在某些癌症中，UBA1的异常活跃反而促进了肿瘤发展。目前已有几种针对UBA1的候选药物正在研发当中，旨在通过抑制其功能达到治疗目的。